注射剂密封性试验13条指导原则整理
时间：2023-02-28 11:42 点击次数：
注射剂包装系统密封性又称容器密封完整性是指包装系统防止内容物损失、微生物侵入以及气体（氧气、空气、水蒸气等）或其他物质进入，保证药品持续符合安全与质量要求的能力。包装系统密封性检查是指检测任何破裂或缝隙的包装泄漏检测（包括理化或微生物检测方法），一些检测可以确定泄漏的尺寸和或位置。下面介绍是关于注射剂包装密封性检测的13条指导原则。
1.注射剂包装系统密封性符合要求，通常是指包装系统已经通过或能够通过微生物挑战测试，广泛意义指不存在任何影响药品质量的泄漏。
2.应确定最大允许泄漏限度。
3.密封性检查方法的开发和验证，关注方法选择及灵敏度，方法需进行合理验证。
4.稳定性初期和末期外其他时间点可采用包装系统密封性测试作为无菌检查的替代。
5.注射剂包装系统的密封性应当经过验证，为提供在最严格条件下密封完整性的证据，验证样品通常模拟工艺最差条件进行生产。检测样品应包括模拟最差工艺条件下生产的样品，还要考虑产品的储运、使用等对包装系统密封性的影响。
6.给出了常用的密封性检查方法及其检测限级别。
7.给出了气体泄漏率与泄漏孔径尺寸关系。
8密封性检查方法优选能检测出产品最大允许泄露限度的确定性方法，如方法灵敏度无法达到产品最大允许泄露限度水平或产品最大允许泄露限度不明确，建议至少采用两种方法（其中一种推荐微生物挑战法）进行密封性研究。微生物挑战法建立时需关注微生物的种类、菌液浓度、培养基种类和暴露时间等。
9.密封性检查方法需进行适当的方法学验证。重点关注方法灵敏度的考察，灵敏度是指方法能够可靠检测的最小泄漏率或泄漏尺寸，通过挑战性重复测试存在和不存在泄漏缺陷的包装确认方法灵敏度。
10.方法验证需设立阴性及阳性对照样品。阴性对照系指不存在已知泄漏孔隙的包装容器，而阳性对照系指采用激光打孔、微管/毛细管刺入等方法制造已知泄漏孔隙的包装容器。
11.概率性检测方法（如微生物挑战法、色水法等）验证时，采用多个不同孔隙尺寸的阳性对照样品，对明确检出概率与泄漏孔隙尺寸间的关系尤为重要。阴性和阳性对照品可采用正常工艺处理的组件，按待测产品的典型方式进行组装。
12.熔封的产品（如玻璃或塑料安瓿等）应当作100%的密封性检测，其他包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。对于大容量软袋包装等风险较高的产品，建议在工艺验证中增加一定样品量的密封性检查，确认拟定的包装材料、生产工艺的可行性；在商业化生产中科学制定取样计划，增加取样数量和频次；具备条件的进行100%密封性检查。
13.关于允许的最大允许泄漏限度，刚性包装上直径约为0.1μm的孔隙，液体泄漏的风险很小；而直径约为0.3μm的孔隙存在微生物侵入的风险。刚性包装可采用6×10-6mbar·L/s的最大允许泄漏限度值，相当于直径介于0.1~0.3μm的孔隙，选择这个保守的最大允许泄漏限度可确保较低风险的微生物侵入或液体泄漏，可不进行用于表征漏洞尺寸的额外的微生物或液体侵入挑战研究。
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【部分信息提供：微谱实验室】
